Tutta l'area compresa tra Palatino, Celio, Esquilino, incluso il colle Oppio, era occupata dalla Domus aurea, la villa di Nerone, la più vasta delle dimore imperiali, della quale purtroppo resta solo un settore sul colle Oppio, inserito nelle fondamenta delle terme di Traiano. Tito Flavio Vespasiano, succeduto a Nerone, restituì gran parte dell'area a uso pubblico con la costruzione dell'Anfiteatro Flavio (Colosseo) e delle sue numerose dipendenze: le caserme dei gladiatori (Ludus Magnus), i vari magazzini e gli ospedali connessi con gli spettacoli gladiatori.
Il Colosseo è il più importante anfiteatro romano - inserito nel 2007 fra le Sette meraviglie del mondo moderno - e poteva contenere circa 70.000 spettatori e l'anello esterno, alto cinquanta metri e interamente di travertino, comprende quattro piani sovrapposti.
Il diametro maggiore dell'ellissi misura 188 metri, il minore 156. Le ottanta arcate al pianterreno davano accesso alle scalinate e tramite queste ai vari settori da cavea: un sistema complesso che permetteva la rapida evacuazione degli spettatori. Una squadra di marinai del porto di Miseno era addetta alla manovra del velario, destinato a riparare gli spettatori dal sole, tramite delle funi che venivano tese e poi agganciate a dei cippi.
Vi si svolgevano soprattutto duelli tra gladiatori e venationes, spettacoli di caccia ad animali feroci, mentre la tradizione che lo vuole luogo di martirio di cristiani è destituita di qualsiasi fondamento storico. Il nome Colosseo si diffuse solo nel Medioevo e deriverebbe, oltre che dalle dimensioni colossali dell'edificio, dalla gigantesca statua bronzea del Colosso di Nerone, i cui resti furono vandalicamente demoliti nel 1936.
Gli ultimi combattimenti tra gladiatori sono testimoniati nel 437, ma l'anfiteatro fu ancora utilizzato per le venationes fino al regno di Teodorico nel 523. Non più in uso dopo il secolo, l'enorme struttura venne variamente riutilizzata nei secoli, anche come cava di materiale: i blocchi di travertino furono sistematicamente asportati nel XV e XVI secolo per essere riutilizzati in nuove costruzioni.
È proverbiale il saccheggio che ne fecero i Barberini nel 1634 per la costruzione del loro sontuoso palazzo. I numerosi buchi che si vedono su molte colonne e blocchi di travertino non sono altro che fori praticati per estrarre le grappe di piombo e ferro usate dai romani per fissare le strutture. Fortunatamente il Colosseo fu salvato dalla sua definitiva demolizione grazie al fatto che fu dichiarato luogo sacro, consacrato ai martiri cristiani, nel corso del Giubileo del 1675. Agli inizi dell'ottocento presero finalmente avvio le opere di restauro e consolidamento e recentemente sono stati aperti al pubblico anche i sotterranei e il terzo anello, il settore più alto delle gradinate. Adiacente al Colosseo si trova l'arco di Costantino (3 15 d.C.), il più grande dei tre archi trionfali del foro romano sopravvissuti; gli altri due sono l'arco di Tito e l'arco di Settimio Severo.