Sul colle Vaticano, dove fu crocifisso e sepolto San Pietro, nel 326 l'imperatore Costantino fece costruire la prima basilica a tutela della tomba dell'apostolo, che ben presto divenne il luogo più venerato dell'occidente. Intorno alla basilica si andarono formando vari complessi edilizi, costituiti da monasteri, botteghe e, a partire dall'VIII secolo, da scholae peregrinorum, case e ospizi per accogliere i pellegrini, costruite da varie colonie di stranieri (sassoni, longobardi, franchi, frisoni.. .) per le loro genti in visita a Roma.
A seguito di vari saccheggi e incendi, papa Leone IV, nel IX secolo, fece costruire la prima cinta muraria fortificata a protezione del Vaticano e del quartiere a ridosso, chiamato Borgo, che divenne una zona a sé stante, con un carattere prettamente religioso, un'amministrazione separata ed esenzioni tributarie.
Le Mura leonine avevano come perno Castel Sant'Angelo, a cui era affidato il controllo del passaggio sul ponte omonimo. Edificata sui resti del mausoleo di Adriano (I secolo d.C.), la fortificazione deve il nome al fatto che durante una grave pestilenza, nel 590, fu visto librarsi in aria dalla cima della fortezza l'arcangelo Michele che rinfoderava la spada fiammeggiante a sindacare la fine della peste. Castel Sant'Angelo, oggi aperto al pubblico, divenne una fortezza imprendibile e un caposaldo del potere dei papi, utilizzato come rifugio in caso di pericolo (era collegato al Vaticano da un corridoio fortificato detto il Passetto di Borgo), come archivio e custode del tesoro vaticano ma anche come terribile prigione.
Lo Stato della Città del Vaticano, nato 11 febbraio 1929 con la firma dei Patti Lateranensi tra Italia e Santa Sede, è oggi uno stato indipendente, chiuso dentro le antiche mura medievali e rinascimentali, comprendente il palazzo Apostolico a ridosso della basilica di San Pietro, il palazzo del Governatorato, i giardini vaticani e altri edifici minori, per un totale di 44 ettari. Sul lato di viale Vaticano si trova l'ingresso ai celebri Musei vaticani che raccolgono l'enorme collezione di opere d'arte accumulate dai papi nei secoli, suddivise in numerose sezioni dedicate ad epoche e culture diverse, d'antico Egitto d'arte etrusca, romana, greca fino al Rinascimento, al Barocco e d'arte moderna.
I visitatori del museo possono ammirare anche parte degli appartamenti papali. Non si può perdere l'area delle stanze di Raffaello: quattro sale in sequenza commissionate da Giulio II, alle quali il grande artista urbinate lavorò fino alla fine dei suoi giorni. Proseguendo l'itinerario di visita, si raggiunge la loggia di Raffaello, voluta anch'essa da Giulio II e iniziata da Bramante, decorata con scene dal Nuovo e dal Vecchio Testamento. Dalla Cappella nicolina, affrescata dai dipinti di Beato Angelico, si raggiunge l'appartamento Borgia, interamente decorato da Pinturicchio, per giungere infine alla meravigliosa Cappella Sistina, dove avvengono i conclavi e le elezioni papali. La cappella prende il nome da papa Sisto IV della Rovere (pontefice dal 1471 al 1484) che fece ristrutturare l'antica Cappella magna ha il 1477 e il 1480. Oltre al grande valore religioso e spirituale quale luogo di elezione del pontefice, la Cappella Sistina ha enorme valore artistico grazie ad alcuni dei più noti affreschi di Michelangelo.
Tra i dipinti realizzati nella cappella dal Perugino, dal Pinturicchio, da Botticelli, dal Ghirlandaio, tutti di grande pregio, spiccano per ineguagliabile bellezza gli affreschi realizzati da Michelangelo sulla volta, con figure e scene tratte dalla Genesi, e sulla parete dell'altare con il Giudizio universale. Sulla volta Pier Matteo d'Amelia dipinse un cielo stellato.