Tutta la riva destra del Tevere, inclusa l'isola Tiberina, rimase esterna alla città (alla quale era collegata da un' unico ponte di legno) fino d'età augustea e solo nel III secolo fu inglobata della cinta muraria costruita da Aureliano. Iniziò così a popolarsi, soprattutto di piccoli commercianti, artigiani, marinai, pescatori e altri lavoratori legati alle attività economiche vicine. In breve tempo presero casa nel quartiere vasai, artigiani del cuoio e dell'avorio, ebanisti, mugnai dei mulini ad acqua delle pendici del Gianicolo, facchini dei numerosi magazzini e depositi del porto fluviale, fornaciai delle fabbriche di laterizi.
Grazie a questo suo isolamento e d'ambiente multiculturale che lo caratterizzava (si stabilirono qui numerosi immigrati mediorientali, soprattutto siriani ed ebrei), Trastevere ha avuto sempre una popolazione quasi a sé stante, con forti tradizioni popolari: i trasteverini.
Intorno a via della Lungaretta, via della Scala, via del Moro, via San Francesco a Ripa e piazza Santa Maria in Trastevere, si trova la parte più antica del rione: un dedalo di vicoli e piazzette, oggi in gran parte occupate dai tavoli di simpatiche trattorie. La basilica di Santa Maria in Trastevere è una delle chiese più antiche di Roma, la prima dedicata alla Madonna, fondata nel m secolo e rinnovata nel XIII secolo.
Nella basilica di Santa Cecilia è esposta la statua della santa scolpita da Stefano Maderno e in San Francesco a Ripa si trova l'Estasi della beata Ludovica Albertoni, opera del Bernini.