Come narra la tradizione, il 21 aprile 754 a.C. Romolo fondò la città sulla sommità del colle Palatino, tracciando un solco (pomerium) di forma quadrangolare: la cosiddetta Roma Quadrata.
Nell'angolo sudovest della collina si dice fosse ubicata l'abitazione di Romolo, e in questa zona effettivamente sono stati scavati resti di capanne dell'età del Ferro ( VIII secolo a.C.). Da Augusto in poi tutti gli imperatori romani elessero il Palatino a loro dimora. Qui costruì la Domus tiberiana Tiberio, poi ampliata da Caligola, mentre la Domus aurea di Nerone si estendeva fin qui dal colle Oppio.
Dorniziano vi costruì una vera e propria reggia che comprendeva la Domus augustana (residenza privata dell'imperatore) e la Domus flavia (palazzo di rappresentanza), che terminava sul lato verso il Circo Massimo con il cosiddetto Stadio, un edificio utilizzato come ippodromo. Alla fine dell'età imperialela collina era occupata da un unico immenso edificio, tanto che il nome Pakztium (Palatino) passò a indicare il palazzo per eccellenza e diventò un nome comune diffuso in molte lingue europee.
Dopo la fine dell'impero romano, il Palatino fu sede di re goti (come Teodorico) e di esarchi bizantini, poi anche di papi e imperatori del Sacro Romano Impero, fino a Ottone III. In seguito giunse l'abbandono e il parziale riuso con l'inserimento sul colle di chiese, conventi, case, torri e fortezze (da ricordare quella dei Frangipane). Tale abbandono fu interrotto nel 1542 quando gran parte del colle venne trasformata, per ordine del cardinale Alessandro Farnese, nella grandiosa villa degli Orti Farnesiani, le cui terrazze furono costruite sulle rovine del palazzo di Tiberio, interrate e depredate di statue e materiali vari dai Farnese.