Il ghetto ebraico di Roma, il più antico del mondo dopo quello di Venezia ( sorto 40 anni prima), fu istituito da papa Paolo IV nel 1555 con una bolla che revocava tutti i diritti concessi agli ebrei romani e li obbligava a risiedere in un luogo, chiamato Serraglio degli ebrei, racchiuso dentro un muro di cinta, tra il portico di Ottavia e piazza Giudea (oggi corrisponde a Santa Maria del Pianto).
Al tempo di Sisto V (1584 - 90) il ghetto venne ampliato verso il Tevere (lungotevere de'Cenci) e assunse l'aspetto di un quadrilatero con i vertici a ponte Fabricio, monte Cenci, piazza Giudia e portico d'Ottavia. Qui vivevano ammassate, in abitazioni malsane, fino a novemila persone, le porte di accesso venivano chiuse dal tramonto all'alba e le condizioni igieniche erano spaventose.
Nel 1848 papa Pio IX fece abbattere il muro ( ma gli ebrei erano obbligati a vivere nello stesso quartiere che si estese fino a piazza Mattei) e solo nel 1870, dopo la breccia di Porta Pia e la fine del potere temporale dei papa, il ghetto fu abolito. Nel 1904 venne costruito il nuovo Tempio. A partire dal 1938 il fascismo proclama le leggi razziali che introducono di nuovo pesanti discriminazioni nei confronti degli ebrei e all'alba del 16 ottobre 1943 soldati tedeschi circondano il quartiere e catturano milleventidue ebrei, tra cui duecento bambini, tutti deportati ad Auschwitz. Solo 17 di essi sopravvissero, tra questi una donna e nessun bambino.
Oggi il ghetto ospita ancora alcune caratteristiche botteghe ebraiche, diverse osterie e una conosciutissima pasticceria.